ADMET Predictor-上海凡默谷信息技術有限公司-上海凡默谷信息技術有限公司

什么是 ADMET Predictor？

ADMET Predictor^?是由美國Simulations Plus公司開發的全球領先的ADME/Tox性質預測與化合物設計軟件；是FDA，EPA，中國NMPA，制藥企業，學術單位運用最廣的ADMET預測軟件之一。

用戶僅需輸入化合物的結構式，即可快速、準確地預測化合物的理化、吸收、分布、代謝、毒性、生物利用度等性質參數。

ADMET Predictor (簡稱AP)平臺整體可分為4個版塊，第1版塊，采用AI 算法，通過來自文獻和制藥企業授權的數據，搭建了約170個ADMET性質的預測模型，可預測化合物的理化和生物藥劑學性質，代謝穩定性，代謝位點，代謝產物，是否是轉運體的底物或抑制劑，毒性。第2個版塊是為用戶提供簡便的AI算法，您可以利用實驗或文獻中的數據搭建定量或定性的活性QASR, 某個性質的QSPR模型。第3個版塊是APX整合了Simulations Plus公司核心的胃腸道高級房室吸收與轉運ACAT和生理藥代動力學PBPK技術，從而可以快速，準確地預測化合物的體內PK參數。第4個版塊是為用戶提供簡便的藥物設計方法，其中AI驅動的藥物設計AIDD模塊是新推出的方法。

ADMET Predictor 功能特點與優勢

全面的ADMET性質預測模型

內建約170個性質參數預測模型，覆蓋重要的理化、吸收、分布、代謝、毒性、藥代等評價參數。

快速的運算速度
輸入批量的化學結構式，1分鐘內直接告知結果！

便捷搭建新的活性/性質預測模型

提供多種基于機器學習的模型搭建方法：人工神經網絡、支持向量機、多重線性回歸、偏最小二乘法等方法。

業界推崇的預測精準性

用戶覆蓋了各大制藥企業的制藥企業及FDA，眾多第三方文獻的預測準確性評測中排名第一列。

簡便且可視化的輸入、輸出界面

提供基于結構或性質的搜索功能：輸入化合物的官能團或性質參數，可快速查找結構或性質類似化合物，便于批量化合物的篩選。
指導化合物結構的修飾：強化與結構式繪制軟件的聯用，可對目標化合物結構式進行修正和結果的再預測。
自建模型文件的準備：支持化合物結構式的繪制及對應試驗數值的錄入，更加便捷地開展自建QSPR模型。
結果統計、展示與輸出：直接在軟件呈現一維至四維的圖片、進行某個參數的熱圖顯示、Excel格式導出預測結果，供用戶快速理解和分析預測參數間的相互關系。

ADMET Predictor 在法規監管部門的應用

FDA使用ADMET Predictor開展相關的研究工作：

預測藥物的潛在毒性，為安全性評價提供參考依據；
預測藥物理化性質及生物藥劑學性質參數，指導藥代動力學模擬工作；
借助軟件搭建新的性質預測模型。

與FDA共同開發藥物毒性預測模型
FDA與Simulations Plus公司簽署五年的合作協議，為ADMET Predictor在藥物早期安全性評價中提供強大的支持。

在國內藥檢系統的應用

中檢院化藥所、安評所，超過十家省級藥檢院/所均采用該軟件預測理化參數，考察與評估雜質毒性，搭建新的預測模型指導藥檢研究工作。

在其他領域的應用

美國EPA, NIEHS, NCI等機構也采用ADMET Predictor進行毒性預測等研究。

美國Simulations Plus：全球領先的制藥模擬軟件開發商

從1996年開始，專注于藥物的胃腸道高級房室吸收與轉運ACAT模型與生理藥代動力學PBPK模型的開發與優化，20年來FDA、EMA、日本厚生省、中國NMPA等法規監管部門，用其對新藥及仿制藥的數據合理性進行驗證及風險評估；各大制藥企業及仿制藥企業用于決策哪些化合物及制劑優先進入臨床，規避后期臨床風險；學術單位用于機制研究，指導試驗合理開展，減少盲目實驗。

2014年起，Simulations Plus 多次獲得FDA基金資助，用于開發及優化機制性吸收模型、眼部給藥、長效注射微球的 PBPK 等，致力更好地造福制藥工業界及公眾健康。

凡默谷PharmoGo：制藥領域模擬軟件專業供應與技術服務商

我們專注于建模與模擬，提高藥物研發效率。部分國內典型客戶包括：

法規部門：

中檢院化藥所、中檢院安評所、浙江藥檢院、湖北藥檢院、四川藥檢院、山東藥檢院、江蘇藥檢所、甘肅藥檢院、廣東藥檢所、上海藥檢所、北京藥檢所、廈門藥檢院、內蒙藥檢院、深圳藥檢院、廣西藥檢所、貴州藥檢所等。

企業用戶：

和記黃埔、百濟神州、迪哲醫藥、華領醫藥、豪森醫藥、科倫藥業、羅欣藥業、華東醫藥、臺灣中環、藥明康德、合全藥業、香港InSilico、圣蘇新藥、康龍化成、諾華Novartis 、羅氏Roche、賽諾菲Sanofi 、楊森Janssen 等。

學術單位：

上海藥物所、醫科院藥物所、醫科院生技所、防化研究院、中國醫藥工業研究總院、國家上海新藥安全評價中心、國家成都新藥安全評價中心、深圳灣實驗室、臺灣財團法人生物技術中心、臺灣財團法人生物技術中心、臺灣財團法人醫藥工業技術發展中心、中國藥科大學、沈陽藥科大學、北京大學、復旦學藥學院、山東大學、上海中醫藥大學、北京中醫藥大學、中山大學、首都師范大學、中國醫科大學、中國醫藥大學、陸軍軍醫大學、石河子大學等。

醫院：

北京醫院、北京大學第一醫院、北京大學第三醫院、中國人民解放軍總醫院、首都醫科大學安貞醫院、中日友好醫院、復旦大學附屬華山醫院、復旦大學附屬中山醫院、復旦大學附屬兒科醫院、上海中醫藥曙光醫院、江蘇省人民醫院、浙江大學附屬一院、浙江大學附屬二院、福建醫科大學第一醫院?、空軍軍醫大唐都醫院、中山大學孫逸仙醫院、中南大學湘雅三院等。

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理化及生物藥劑學性質預測模塊

通過該模塊可預測化合物的理化、生物藥劑學、分布、清除等方面的參數，指導開展化合物的吸收、分布、清除等方面的性質評價與篩選。

溶解性

化合物在親水性介質中的溶解度
水中的溶解度；溶解度 vs. pH曲線
胃腸液中溶解度
模擬胃液、腸液中的溶解度

pKa

酸性、堿性或混合狀態

脂溶性

logP (中性條件下)
logD vs. pH曲線

滲透性

人空腸中的有效滲透率 (P_eff)
MDCK細胞膜表觀滲透系數
兔子眼角膜滲透性
人皮膚滲透性

清除分類

拓展清除分類系統（ECCS分類）
代謝清除、腎臟排泄、肝臟主動攝取清除

BCS分類/與劑量相關的DCS分類

人體表觀分布體積

血腦屏障透過率

提供定性預測模型 (low or high)
提供定量預測模型 (logC_brain/C_blood)

空氣-水分配系數

(Henry’s Law Constant）

血漿蛋白游離分數fup

(人或大鼠)

全血-血漿藥物濃度比

(人或大鼠)

對HIV整合酶的抑制活性

3'端加工及鏈轉移抑制活性

人肝微粒體中的游離分數

代謝性質及代謝產物預測模塊

該模塊可預測化合物對CYPP450、UGT、AOX和酯酶的抑制特性、為酶的底物否？代謝位點、代謝動力學、代謝途徑及代謝產物等參數：

功能預測的具體參數

代謝底物

是否為CYP P450酶的底物：1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4共9種亞型；是否為AOX酶的底物

預測是否為UGT酶的底物: 1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15共9種亞型

代謝穩定性

由CYP P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) 介導代謝反應的米氏常數K_m及最大反應速率V_max

大鼠或人CYP P450酶(1A2，2C9，2C19，2D6，3A4)固有清除率，大鼠或人肝微粒體固有清除率CL_int

抑制作用

預測化合物是否抑制CYP P450酶(1A2, 2C9, 2C9, 2D6, 3A4)

預測化合物是否會抑制3A4對咪達唑侖/睪酮的代謝與抑制常數Ki值

代謝位點

被CYP酶介導發生的代謝位點(1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4)

代謝產物及代謝途徑

預測被CYP P450酶(1A2,2C9,2C19,2D6,3A4)介導產生的代謝產物、代謝分數、相應的代謝途徑、UGT酶（1A1，1A3，1A4，1A6，1A8，1A9，1A10，2B7，2B15共9種亞型）代謝的產物、AOX及酯酶代謝的產物

代謝產物與途徑預測結果示例：

轉運體預測模塊

轉運體可以影響藥物的吸收、分布、消除等體內過程，進而影響藥物的有效性和安全性，在藥物間的相互作用中扮演重要角色。同時，轉運體還參與內源性物質的運輸和分布。FDA，EMA，PMDA 和 NMPA 的技術指導原則均建議對主要轉運蛋白與候選新藥之間的相互作用進行全面的分析，以鑒定與已上市藥物的潛在DDI風險。

ADMET Predictor 10.0 中轉運體預測模塊可預測化合物是否為 P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3, OCT1/2 等轉運體的底物或抑制劑，預測化合物被 OATP1B1/3, OAT1/3, OCT1/2 轉運的米氏常數 (K_m)：

P-gp ：P-糖蛋白

?BCRP ：乳腺癌耐藥蛋白
?BSEP ：膽鹽輸出泵
?OATP ：有機陰離子轉運多肽
?OAT ：有機陰離子轉運體
?OCT ：有機陽離子轉運體

轉運體模塊預測性能展示

毒性參數預測模塊

該模塊可預測以下毒性參數，為進行早期藥物安全性評價提供幫助。

急性毒性

半數致死濃度 LD50 (動物模型：大鼠)

致癌性

大鼠半數中毒劑量TD₅₀
小鼠半數中毒劑量TD₅₀

基因毒性

染色體變異
致突變：Ames試驗(10株沙門氏菌模型+日本NIHS數據庫搭建的模型)

生殖毒性

心臟毒性預測

hERG 編碼的鉀離子通道結合力
pIC50 (定性及定量預測）

肝臟不良反應

5 種肝藥酶的綜合毒性反應

過敏性

皮膚過敏性
呼吸過敏性

內分泌毒性

大鼠雌激素受體毒性
大鼠雄激素受體毒性

環境毒物

半數致死濃度LC50（模型：黑頭呆魚）
半數致死濃度pLC50(模型：大型溞 )
半抑制毒性濃度pIGC50(模型：梨形四膜蟲)
生物富集系數
生物降解的可能性

磷脂質病

最大建議治療劑量

結構敏感性分析SSA，可探索不同原子對某些毒性的貢獻，綠色代表這些結構會增大該毒性參數的數值

快速預測體內PK參數的HTPK模塊

該模塊可預測化合物口服不同劑量給藥后，在大鼠或人體內的吸收百分數、生物利用度、藥時曲線、參數敏感性分析溶解度和滲透性對藥代動力學參數的影響；還可設定血漿中的目標穩定濃度，預測所需的給藥劑量。

該模型結合了ACAT模型和房室模型，可更準確地預測化合物的吸收百分數、生物利用度、劑量和PK曲線。

預測口服吸收與生物利用度用到了以下兩部分的參數

l 通過結構式預測得到化合物的理化性質、分布與代謝相關參數或實驗數據；

l 軟件內嵌的大鼠或人體的胃腸道高級房室吸收與轉運模型（ACAT）,該模型整合了胃到結腸各腸段的生理參數，如體積、長度、半徑、膽酸鹽濃度、pH、轉運時間等參數。

可采用軟件預測的參數，也可輸入試驗得到的數據

自建模型模塊

通過該模塊，可利用實驗室或文獻的化合物數據搭建新的活性、性質等QSAR/QSPR預測模型。

目前人工智能的機器學習領域，人工神經網絡ANN與支持向量機SVM是最主流的算法；ADMET Predictor自建模型模塊也采用了人工神經網絡，支持向量機；除此之外，還提供了偏最小二乘法PLS、多重線性回歸MLR的建模方法。您可根據自己的化合物選擇合適的建模方法，快速地搭建新的預測模型，并保存作為新的預測模型。

用人工神經網絡ANNE搭建QSPR模型

篩選出TOP 33個的模型，并自動提示哪個為最優模型，點擊模型可查看并進行參數調整

化合物設計與結構分析模塊Medchem Studio

Medchem Studio模塊是專門為藥物化學人員開發的化合物設計與結構分析軟件，通過操作簡易的方法可快速設計出批量新化合物；通過配套的ADMET性質篩選，篩選出性質較理想的化合物，從而提高藥物發現與優化的成功率。

Medchem Studio用途

Medchem Studio的優勢

采用“組合化學逆合成分析程序RECAP”產生結構片段，用于骨架躍遷或R取代基優化

采用結構轉換規則，對化合物進行電子等排體等結構轉換

軟件自帶120種結構轉換規則，可編輯、添加新的規則

? 改變官能團

? 連接鏈中插入新原子

? 對連接鏈進行刪除

? 增加鍵級

? 降低鍵級

? 產生新的環

? 增加環的大小

? 減少環的大小

基于化學反應，產生新的化合物

自動尋找懸崖分子對（結構相近，性質差別大）

該模塊進行化合物設計的思路

先用Medchem Studio模塊快速地產生結構新穎且符合限制的化合物庫，接著用ADMET Predictor配套的ADME及毒性虛擬篩選、或其他工具的活性虛擬篩選，合成難易性分析、專利排查，提高藥物研發的成功率。

AI驅動的藥物設計（AIDD)模塊

AIDD模塊是面對藥物化學人員，藥物設計人員的多目標優化和自動迭代的化合物優化工具，用戶可從一個化合物(種子)的結構式出發，通過結構轉換規則生成批量化合物，設置多目標的性質評估，系統將自動通過帕累托最優（Pareto-optimal），挑選出綜合性質最好的N個化合物，接著系統將自動將這N個化合物作為種子，自動迭代生成符合預期的批量化合物。與其他模塊聯用可評估和篩選出符合ADMET性質，生物利用度等目標的化合物?？梢詼p少從頭設計算法經常遇到有問題化合物的發生概率。

AIDD助您實現：化學結構多樣，性質符合預期，操作簡便快速

結構多樣性

采用結構轉換規則，經過多次迭代，產生的化學結構將呈現多樣性；迭代中設置化合物產生子代的權重，確保未產生子代的化合物優先產生后代

限定母核

在化合物優化時，可通過限定骨架結構，保留母核

整合一流的ADMET性質評估

與ADMET Predictor其他模塊聯用，可同時評估多個ADMET性質

罰分規則

軟件認為預測結果超出預測方位的化合物具有不確定性，將進行罰分，從而減少有問題化合物產生的概率

帕累托最優尋找

通過帕累托最優（Pareto-optimal），找到綜合性質最優的一批化合物

多線程運算

AIDD在8核筆記本電腦上，1天可生成并評估500萬個化合物，從而實現最大化地產生可能的化合物結構

結構轉換規則

帕累托Pareto最優尋找（多層）

ADMET Predictor的可視化及篩選等功能

提供化合物結構優化指導功能(DSA)，為化合物的結構改造提供指導

直觀的數據可視化分析界面

相關性分析

對實驗值與預測值進行相關性分析，以評估預測結果的準確性；或對任意兩參數進行相關性分析

3D/4D顯示

便于對批量化合物數據進行深度挖掘與分析(可對三個參數或四個參數進行相互關系分析)

官能團顯示

便于用戶更加快捷查找同類官能團或結構類似化合物

星繪顯示

整合化合物的多個預測參數，更加直觀、明了考察化合物的成藥性

結構敏感性分析（SSA）

顯示結構式中哪些原子對該預測參數有正向貢獻

熱圖顯示

對批量化合物的某一參數進行標示、排序便于用戶快捷查看參數分布情況

化合物成藥性ADMET-RTSK打分規則

軟件根據世界藥物索引(WDI)的藥物性質，統計并創建了ADMET_Risk的成藥性評分規則。

用戶可對打分規則自定義，創建適合自身化合物的評分規則。

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重點文獻推薦

1.【軟件基本介紹】：詳細講述ADMETPredictor軟件如何構建ADMET模型、軟件操作及相關應用

In Silico Methods for Predicting DrugToxicity
JayeetaGhosh, Michael S. Lawless, Marvin Waldman, Vijay Gombar, Robert Fraczkiewicz.Modeling ADMET. Chapter 4, pp63-83

【摘要】：藥物發現與開發高投入、周期長的高風險項目，在過去幾十年里，計算機輔助工具以及計算機虛擬預測insilico模型已被引入到藥物發現階段，用于預測化合物的ADMET (吸收、分布、代謝、排泄和毒性)性質特征，從而極大程度上避免藥物研發后期由于代謝性質差和毒副作用大的失敗風險?，F在，研究人員已經廣泛認識到應在藥物發現階段盡早熟知化合物的ADMET性質及可能存在的問題。在本書中，作者詳細描述了商業軟件程序ADMETPredictor? 7.2 (ADMET Predictor v7.2. Simulations Plus, Inc., Lancaster, CA,USA)是如何構建ADMET模型以及如何采用建立好的模型預測化合物的ADMET性質參數。全章節分為背景、材料、方法三個部分，詳細介紹了ADMETPredictor如何搭建內建模型、如何搭建用戶自己的模型以及軟件的基本操作和應用等內容。

2.【自建模型的應用】：大環內酯類化合物結構-色譜保留時間的模型搭建，用于有關物質分析方法的評價與新雜質的色譜行為的預測

Identification of impurities in macrolides by liquidchromatography-mass spectrometric detection and prediction of retention timesof impurities by constructing quantitative structure-retention relationship(QSRR)
XiaZhanga, Jin Lia, Chen Wanga, Danqing Songb, Changqin Hua. J Pharm Biomed Anal.2017 Oct 25; 145: 262-272.

【摘要】：大環內酯類是一種多組分的藥物，建立一個良好靈敏度和高選擇性的分析方法進行雜質控制一直是較大的挑戰。文章建立了三種獨立、靈敏、準確的液相色譜質譜聯用(LC-MS)方法以檢測商業產品中的16環大環內酯類化合物(交沙霉素、交沙霉素丙酸酯、麥迪霉素醋酸酯)及其相關物質。

作者歸納總結了大環內酯類雜質特點的規則，這對分析該類藥物的雜質情況是非常有用的指導資料。對于各個藥物，采用高靈敏度的MS檢測器檢測大量未知的組成，并且基于所總結16環大環內酯的片段規則推測可能的結構。

采用了多重線性回歸的方法構建了定量結構-色譜保留關系模型(QSRR)，以預測采用LC-MS方法未檢測出、且沒有獲得標準品的雜質色譜保留時間。模型適用性高，其交叉驗證的預測能力(Q2)為0.95。建立的模型的一般預測能力進一步通過外部預測準確性(平均預測誤差是2.3%)得到了驗證。結合8個分子描述符構建了最優的QSRR模型，且該模型展現了較好的預測精準性和穩定性。

3.【生物藥物學參數預測準確性】：評估了不同軟件對藥物生物藥劑學參數的預測準確性，發現ADMETPredictor對pKa預測最為準確

Experimental versus theoretical log D7.4 , pKa and plasmaprotein binding values for benzodiazepines appearing as new psychoactivesubstances

KieranR. Manchester Peter D. Maskell Laura Waters. Drug Test Anal. 2018 Mar 26.

【摘要】：苯二氮平類藥物被濫用為神經類藥品，并在世界范圍內引起一系列社會問題。結合基本的理化性質和藥代動力學參數可解釋與預測這類化合物對人體的作用。

實驗測定了近期發現用于神經系統的苯二氮平類藥物的相關參數，如logD7.4 , pKa和血漿蛋白結合率，并與不同軟件(ACD/I-lab,MarvinSketch, ADMET Predictor和PreADMET)的預測數值進行了比對。結果發現，ACD/I-LAB對 logD7.4和血漿蛋白結合率預測的最為準確，而ADMETPredictor對pKa預測的最為準確。在這些化合物中，發現預測誤差有較大的變異性。目前得到的這些較為滿意的實驗數值，對于后續進一步訓練預測模型有較好的幫助作用。

4.【法規部門軟件應用】：EPA采用軟件評估對雌激素代謝產物的預測準確性

Prediction of Estrogenic Bioactivity of EnvironmentalChemical Metabolites

CarolineL. Pinto, Kamel Mansouri, Richard Judson, Patience Browne. Chem Res Toxicol.2016 Sep 19; 29(9): 1410-27.

【摘要】：美國環保署EPA的內分泌干擾物篩選項目(EDSP)采用ToxCast/Tox21高通量篩選實驗所產生的體外數據，以評估環境化學品的內分泌活性。

研究人員考慮到體外實驗會受到代謝能力、內分泌生物活性轉化成非活性代謝產物的影響，可能導致進一步篩選與測試的錯誤。因此，需要建立全新的途徑全面評估代謝和內分泌生物活性對母藥及其代謝產物是非常有價值的。

文章采用商業軟件預測50個母藥的代謝產物，其中38個化合物是明確已知具有雌激素的代謝產物，12個化合物及對應的代謝產物具有陰性的雌激素受體活性。三種ER QSAR模型用于確定母藥及預測的代謝產物的潛在雌激素生物活性，模型輸出的結果為均值，且根據母藥及代謝產物的雌激素活性進行化合物的排名。代謝產物預測軟件準確預測了27個母藥中的26個雌激素的代謝產物；預測了46個雌激素代謝產物中有39個是經母藥生物轉化而來。QSAR模型評估出與母藥相比，大部分雌激素代謝產物具有較強的雌激素生物活性。最后，發現這三種模型具有相似的化合物數據集，因為排名靠前的化合物都是基于推測的代謝產物的雌激素活性而定的。

研究人員認為采用計算機虛擬預測insilico方法確定化合物具有雌激素代謝產物時是價廉且快速的方式，同時也能降低體外試驗的假陰性結果。

5.【毒性參數預測準確性評估】：評估不同軟件對化合物毒性預測的準確性

Assessment of in silico models for acute aquatic toxicitytowards fish under REACH regulation

CappelliCI, Cassano A, Golbamaki A, Moggio Y, Lombardo A, Colafranceschi M, BenfenatiE. SAR QSAR Environ Res. 2015 Dec;26(12):977-999.

【摘要】：文章評估8種QSAR模型軟件(ACD/ToxSuite?,ADMET Predictor?, DEMETRA, ECOSAR, TerraQSAR?, Toxicity Estimation SoftwareTool, TOPKAT?和VEGA)對兩個種屬魚(黑頭呆魚和虹鱒魚)的急性水生生物毒性的預測能力。

對于黑頭呆魚，評估了567個化合物的預測值與96-h 致死濃度的中位數(LC50)的差異。一些模型可以給出很好的預測結果，其R2可以達到0.85。文章也根據CLP的標準進一步將所有模型的預測結果分為四種毒性類別。這可以讓我們評估其它的參數，比如每類的預測準確百分數。

然后，文章選擇了351個化合物集比對了預測值與虹鱒魚實驗值(96-hLC50)的差異。在這個預測中，所有insilico模型的預測結果都不是很好，其計算的r2 表現較差的相關性(≤0.53)。也根據化合物的分類以及作用方式進行了其它統計分析。在第一種預測中，所有的分類都展現較高的預測準確性；而第二種情況，僅有麻醉劑和極性麻醉劑具有較好的預測能力。這些結果提示雖然采用insilico方法評估水生動物毒性方便快捷，但也需要仔細評估預測結果。

6.【成藥性評估】：通過對化合物ADMET性質參數和風險risk預測，評估與篩選化合物

Design, Synthesis and Biological Evaluation of NovelBenzothiazole Derivatives as Selective PI3Kβ Inhibitors

ShuangCao, Ruiyuan Cao, Xialing Liu, Xiang Luo, Wu Zhong. Molecules. 2016 Jul 2;21(7).

【摘要】：設計與合成了一系列全新的含有苯并噻唑結構的PI3Kβ (磷脂酰環己硫醇-3-beta 激酶亞族)抑制劑。評估所有化合物均對PI3Kα,β, γ, δ和mTOR (哺乳動物雷帕霉素靶點)的抑制活性。根據抑制PI3Ks/mTOR的IC50數值篩選出兩個較為不錯的化合物做進一步的評估。

最具潛力的化合物11表現出優秀的抑制惡性細胞增生的活性，和在多個癌癥細胞系中的選擇性，特別是在前列腺癌癥細胞系。分子對接實驗表明增加抗腫瘤活性需要在苯并噻唑2位增加嗎啉基，這也證實了本研究的合理性。

7.【ADME應用案例】：評估高通量篩選中影響化合物清除率與暴露的不確定因素

Evaluating the Impact of Uncertainties in Clearance andExposure When Prioritizing Chemicals Screened in High-Throughput AssaysEnvironSci Technol. 2016 Jun 7;50(11):5961-71.

【摘要】：毒性測試模式逐漸引入到高通量篩選方法中，以快速篩選成千上萬的化合物。在高通量風險評估中一般依次選用體外篩選實驗、計算機虛擬預測insilico方法預測體內暴露濃度與藥代動力學PK行為的關系。

對預測的體內暴露或者PK行為的潛在不確定將顯著影響化合物的往后發展的順序，雖然這些影響因素暫時還未知。本研究中，建立了一套獨立評估化合物優選順序的整體框架，整合吸收劑量、PK性質、體外劑量-效應數據到PK/PD模型中。

將文獻報道里預測的清除速率和吸收劑量數值整合到PK/PD模型中，進一步評估對化合物優選順序的不確定影響因素。與文獻報道的數值相比，采用預測的吸收劑量會比預測的清除速率數值具有更大的誤差。最后，對可能影響不確定毒理活性的預測參數設置了可能的變化范圍，并在模型中進行了參數敏感性的分析，以尋找潛在的原因。

8.【溶解度預測的比較】：化合物水中溶解度的計算預測

In silico prediction of aqueous solubility.

Dearden JC. (2006) Expert Opin. Drug Discov. 1:31-52

【摘要】：本文對化合物的水溶解度及其影響因素進行了簡要概述，并簡短介紹了定量結構-性質關系。

匯總了1990年以前關于水溶性預測的工作，并對1990年以后的大多數水溶性計算預測方法進行了詳細介紹和深入討論。1990年以后的水溶性計算預測方法開始使用具有多樣性的訓練集。

本文用21個藥物和殺蟲劑組成的測試集對這些研究中提及的水溶解度預測模型的準確性進行了驗證。最后，我們用122個水溶解度已知的藥物分子，對15款商業化軟件的水溶解度預測準確性進行了評測。

9.【LogP預測的比較】：分子親脂性的計算:主流Log P預測方法并用超過96,000個化合物對這些方法進行比較研究

Calculation of molecular lipophilicity: State-of-the-art and comparison of log P methods on more than 96,000 compounds.

Mannhold R, Poda GI, Ostermann C, Tetko IV. (2008) J. Pharm. Sci. 98(3):861-93

【摘要】：Log P的預測方法可以分為兩大類：一是基于結構，一是基于性質。我們首先回顧這兩大類方法的最新研究進展。

然后，我們用一個公開數據集（N=226）和兩個分別來自Nycomed（N=882）和Pfizer（N=95809）的內部數據集對這兩大類預測方法中的代表性方法的預測能力進行了比較。用公開數據集比較了30種預測方法，用工業數據集比較了18中預測方法。所有模型的預測準確性隨著非氫原子數目的增加而降低。算術平均模型（AAM）被用來作為比較的基準模型。如果模型的均方根誤差（RSME）大于AAM的均方根誤差，那么此方法是不可接受的。

對于公開數據集，大多數方法都能給出比較合理的結果；但是，對于內部數據集，只有七個方法能夠同時對Nycomed和Pfizer的化合物進行成功預測。我們提出了一種基于碳原子（NC）和雜原子數目（NHET）的簡單log P計算公式：log P = 1.46（±0.02）+ 0.11（±0.001）NC- 0.11（±0.001）NHET。該計算方法的表現優于大多數本研究中所涉及的方法。最后，本文對影響的log P預測準確性的因素進行了闡述和討論。

10.【成藥性篩選】：利用生物電子等排原理設計新的monastrol衍生物，并利用計算得到的性質參數進行ADMET性質預測

Bioisosteric approach in designing new monastrol derivatives: An investigation on their ADMET prediction using in silico derived parameters.

Hassan SF, Rashid U, Ansari FL, Ul-Haq Z. (2013) J Mol Graph Model. 45C:202-210

【摘要】：為了提供更安全、更有效的藥物，藥物化學家面臨的挑戰正變得越來越大。如何在各類藥性質如溶解度、滲透性、代謝穩定性、藥效和毒性之間取得恰當平衡，是在潛在候選藥物的優化過程最具挑戰性的問題之一。

難溶和滲透性差的化合物會導致酶實驗和細胞實驗產生錯誤的生物學數據和不可靠的SAR結果。Monastrol是第一個報道的有絲分裂驅動蛋白Eg5 小分子抑制劑；但由于其抑制活性弱、類藥性差，從而阻礙了其進一步的發展。

本研究，首先，利用生物電子等排方法，得到monastrol C-5羰基被硫代羰基替換后的衍生物。接著，用計算軟件ADMET Predictor軟件對其進行更進一步的類藥性優化。雖然只是微小的結構改造，但是新化合物的人空腸有效滲透率（PEFF）和Madin-Darby犬腎細胞（MDCK）滲透性都有很大改善。此外，monastrol C-5硫代類似物（命名Special-2）在口服給藥的情況下也是安全的。

Special-2無磷脂沉積毒性，血清谷氨酸草酰乙酸轉氨酶（ SGOT ）水平沒有提高，并且無潛在心臟毒性。最后，分子對接方法被用來研究這些化合物的結合模式。對接研究表明，設計的化合物對于KSP具有高親和力。因此，ADMET性質預測和分子對接方法的組合應用，可以用來提高預測的成功率并能成為設計KSP抑制劑的有效手段之一。

11.【ADME預測案例】：通過理化參數來對藥物的主要清除途徑進行分類

In Silico Classification of Major Clearance Pathways of Drugs with Their Physiochemical Parameters

Kusama M, Toshimoto K, Maeda K, Hirai Y, Imai S, Chiba K, Akiyama Y, Sugiyama Y. (2010) Drug Metab Dispos. 38, 1362-1370

【摘要】：藥物主要清除途徑的預測，對于了解其臨床使用上的藥代動力學特性非常重要，如藥物-藥物相互作用及遺傳多態性等，并影響其藥理/毒理作用。本研究建立了一個計算分類方法來預測藥物的主要清除途徑。

此方法僅需要四個理化參數：電荷、分子量（MW）、親脂性（log D）和血漿蛋白非結合率(fup)。無需做任何實驗，只需藥物的分子結構，就可計算得到這四個參數。訓練集包含141已上市藥物，其主要清除途徑包括CYP3A4、CYP2C9和CYP2D6，OATPs肝攝取，或以原型經腎臟排泄。根據電荷進行分組后，每個藥物都被繪制在由分子量、log D和fup構成的三維空間中。

然后，代表各清除途徑的矩形框根據數學標準：最小體積，最大F值（正確率和召回率的調好平均數），進行繪制。通過兩種方法進行驗證：離一法和新數據集，發現其具有88%的預測精度。如果能夠在此模型的基礎上進一步修改，朝多個清除路徑和/或其它途徑方向發展的話。這不僅可以有助于工業科學家在藥物開發的早期階段進行決斷，從而選擇具有最佳藥代動力學性質的候選化合物。而且對于監管機構在評估新的藥物并給予合理的藥代動力學監管要求的時候也是非常有用的。

12.【自建模型應用】：藥物誘導磷脂質病預測模型的構建

In silico modeling to predict drug-induced phospholipidosis
Choi SS, Kim JS, Valerio Jr. LG, Sadrieh N. (2013) Toxicol. Appl. Pharmacol. 269(2):195-204

【摘要】：藥物誘導的磷脂質?。―IPL）通常表現在藥物開發的臨床前階段，對藥物開發和安全監管審查過程具有重要影響。能夠誘導產生DIPL藥物的一個主要特性是具有兩親性陽離子結構。這為基于結構的解釋提供了證據，并為分析具有DIPL藥物的性質和結構提供了機會。

雖然，美國FDA的工作表明機器學習方法構建的DIPL定量構效關系（QSAR）預測模型可以成功應用于大多數藥物；但是對一些藥物仍不能給出準確預測。在本研究中，結合FDA最新的磷脂質病數據庫，我們開發了一種新的算法和預測技術。經過驗證，發現它是對FDA的QSAR預測模型的一個很好補充。特別是，對于具有高可信度的數據能夠表現出非常好的性能。

我們建立的DIPL預測模型在嚴格的外部驗證測試中表現出80到81%的一致性。并且，該預測模型具有高靈敏度和高特異性；在大多數情況下，這兩者都高于≥80%。也就是，此模型同時具有很高的陰性和陽性預測能力。因此，此模型可用于預測新的藥物是否具有誘導DIPL的性質，以進行篩選。

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導讀

凡默谷技術部精取了近年來ADMET Perdictor在不同領域的應用文章，共6類。

分別為：ADMET Predictor在藥化、天然藥化、CADD的應用；采用ADMET Predictor預測吸收與代謝性質的應用；采用ADMET Predictor預測化合物毒性的應用；ADMET Predictor在環境、食品安全等領域的應用；ADMET Predictor在預測資源或模型開發的應用及中國用戶采用ADMET Predictor發表的應用文章。

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